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幸运农场走势图三全中孙宇研究组揭示临床背景
企业新闻 2018-05-24 13:11

  图: 临床中药物导致的 DNA 损伤胁迫背景下 Zscan4 和 TAK1 介导急性 ASAP 向慢性 SASP 发展的信号网络和关键节点示意图

  在这项最新的工作中,博士研究生张博逸等人在孙宇研究员的指导下发现相比于非基因毒药物如长春碱、紫杉烷类,直接或间解导致 DNA 损伤的氮芥、核苷类似物、各种烷化剂、铂类化合物等,可以在造成细胞衰老的同时,高频激发细胞的 SASP 表型。其中,细胞为响应外界因素所造成的 DNA 损伤,会在短期内激活细胞核与细胞质中一系列信号通路,后者又可以在一组特定因子的作用下逐渐从急性胁迫阶段过渡至慢性炎症状态,后者集中表现为伴随肿瘤患者在抗癌治疗结束之后很长时间、甚至此后终生的体内 SASP。而 SASP 这一细胞非自主性表型的存在,幸运农场走势图三全中同人体在生命晚期出现的一系列病理状况如阿尔茨海默病,动脉粥样硬化,骨质疏松和多种类型癌症的发生发展,有着千丝万缕的关联。

  研究人员利用细胞培养和全基因组表达谱(whole genome expression analysis)分析技术,鉴定到了体外条件下的人源基质细胞在多种化疗药物和电离辐射的作用下,出现比较典型的衰老特征和广谱的外秘蛋白胞内合成、胞外释放(经典 SASP 特征)。然而,比多种 SASP 特征性因子表达幅度更高的,则是一种名为 Zscan4 的胞内蛋白。研究人员随后发现,基质细胞在 DNA 损伤条件出现高度表达的 Zscan4,对于 ASAP (acute stress associated phenotype,急性胁迫相关表型)向 SASP 的过渡起到关键作用,而在急性阶段发生活化的 TAK1 则是介导这一过程的桥梁。发生磷酸化的 TAK1 可以在胞质中激活 MAPK 家族成员 p38,后者通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路,随即形成近年刚被报道的 IL-1α/NF-kB 这一 positive feedback loop,和该研究最新发现的 IL-1α/TAK1 这一前馈环通路。因此,从急性阶段的 ASAP 到慢性时期的 SASP,有多个关键信号分子及其涉及的通路参与到最终表型上凸显出来的 SASP 随时间级联性放大的炎性反应中。

  此外,TAK1 这一激酶在准确控制 SASP 发生发展方面具有良好的药物靶向价值。以基质细胞和癌细胞共同移植到体内形成的移植瘤为模型,研究人员发现相比于主要靶向癌细胞的化疗自身,由化疗药物和 SASP 抑制剂构成的组合式疗法,可以在一定时间内更加有效地引起肿瘤消退。相比于 p38 抑制剂 SB203580 和 mTOR 抑制剂 RAD001,TAK1 抑制剂 5Z- 7 提供的治疗效果实际上更佳,并且可以显著延长荷瘤小鼠的有效生存期。 该研究得到上海交通大学医学院附属新华医院黄新芳教授,上海交通大学医学院附属仁济医院沈楠教授,江苏大学附属医院毛朝明教授,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌教授,浙江大学生命科学研究院靳津教授,美国 MD Anderson Cancer Center 孙少聪教授等大力帮助,并得到了国家自然科学基金委、江苏省重点研发计划,以及中组部青年千人计划等科研项目的资助以及上海营养与健康研究院(暂名)公共技术平台以及动物平台的支持。

  该研究得到来自美国 MD Anderson Cancer Center 的 Paul Chiao 教授、英国 Imperial College London 的 Eric Lam 教授,苏州大学医学部秦樾教授等人的大力协助。相关研究获得中国国家基金委、科技部、中组部、上海营养与健康研究院(暂名)公共技术平台以及动物平台等部门的经费和技术支持。(科技发展处)