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幸运农场平台哈佛老年脑研究中临床正常老年人
企业新闻 2018-05-24 13:12

  在本研究中发现,弗雷明汉和其他血管风险算法与纵向认知能力下降相关,无论是单独的还是与β-淀粉样蛋白负荷协同的。血管风险与认知功能下降的相关性强于常用的影像学生物标志物,包括β-淀粉样蛋白、海马体积、氟脱氧葡萄糖F18标记的正电子发射断层扫描和白质高强度。

  重要的是,识别无症状的个体,因为阿尔茨海默病而处于即将发生认知衰退的高风险中,对于成功预防痴呆至关重要。血管风险和β-淀粉样蛋白( aβ)病理通常在老年人中同时发生,是认知损害的重要原因。

  目的探讨血管风险和aβ负荷对临床正常老年人认知功能下降的促进作用。其次,评估血管风险对前瞻性认知功能下降的独特影响,这种影响超出了常用的成像生物标志物,包括aβ负荷、海马体积、氟脱氧葡萄糖F18标记( FDG )正电子发射断层扫描( PET )和脑白质高强度(脑血管疾病的标志)。

  设计、设置和参与本纵向观察研究,我们检查了哈佛老年脑研究的临床正常老年人。参与者需要有基线成像数据( FDG - PET、aβ- PET和磁共振成像)、量化血管风险的基线医学数据,以及至少一次随访神经心理学随访。数据收集始于2010年,目前正在进行。对2010年至2017年期间收集的数据进行了数据分析。

  主要结果和测量血管风险采用弗雷明汉心脏研究一般心血管疾病( FHS - CVD )风险评分进行量化。我们用匹兹堡复合物- B型宠物测量aβ负荷。认知功能每年用临床前阿尔茨海默病认知复合物进行测量。校正模型的基线年龄、性别、受教育年限和载脂蛋白Eε4状态。

  识别无症状个体的高风险即将发生认知功能衰退,因为阿尔茨海默病( AD )是成功的临床试验旨在预防痴呆至关重要。体内测定β-淀粉样蛋白( aβ)负荷的出现突出了AD的临床前阶段,1,2允许用AD病理学的客观证据鉴定临床正常个体。然而,淀粉样蛋白阳性的大部分个体在可用的纵向随访数据中没有显示出认知能力下降的明确证据。3 - 5这与尸检数据一致,尸检数据表明大约30 %的临床正常老年人在病理检查中具有升高的aβ负荷的迹象

  多项研究表明,高血压和高脂血症等心血管危险因素也是认知能力下降的危险因素,AD 11 - 15与此一致,最近的流行病学数据表明,痴呆发病率下降的部分原因可能是心血管疾病治疗的进展。13,16神经病理学研究表明,迟发性痴呆中血管性脑改变经常与AD病理同时发生,血管病理学可能降低认知能力损害的阈值。17 - 21神经影像学研究检查了aβ负荷和白质高强度( WMH;反映小血管缺血性改变和/或脑梗死的成像措施通常已经证明aβ负荷和脑血管病理对认知的附加效应。22 - 26然而,由常规神经成像提供的脑血管疾病标记物(例如WMH、梗死)可能仅捕获总脑血管疾病负荷的一部分,因为许多脑血管变化在磁共振成像( MRI )上不能很好地可视化。27 - 31

  本研究的目的是在一大群临床上正常的老年人群中,检查血管风险的有效、多变量测量是否与前瞻性认知下降相关,无论是与aβ负荷相加还是协同。第二个目标是研究血管风险是否与认知能力下降有关,即使在控制常用的成像生物标志物,包括aβ负荷、FDG - PET、海马体积和WMH之后。

  参与者来自哈佛大学老化大脑研究( HABS ),这是一项正在进行的老化和临床前AD的纵向研究。参与者在研究程序之前提供书面知情同意书,研究程序使用合作伙伴医疗保健机构审查委员会批准的协议。排除标准包括Hachinski评分为5分或更高、卒中史伴残余缺陷和颅内出血史。在研究开始时,所有参与者的临床痴呆评分为0分,老年抑郁症评分为32±11分,经教育调整的微型精神状态检查评分为33分和27分以上,34分在经教育调整的逻辑记忆-延迟回忆规范范围内进行。35名参与者需要获得来自所有模式( MRI、FDG - PET和aβ- PET )的基线成像数据、量化血管风险的基线次随访神经心理学随访。载脂蛋白E ( APOE )ε4状态由至少1个ε4等位基因的存在来确定。表1总结了基线参与者特征。

  我们对心血管疾病风险的主要衡量标准是FHS - CVD风险评分。36 FHS - CVD风险评分是根据基线数据计算的,代表年龄、性别、抗高血压治疗(是或否)、收缩压(水银毫米)、体重指数、糖尿病病史(是或否)和当前吸烟状况(是或否)的加权总和。FHS - CVD风险评分提供未来心血管事件(定义为冠状动脉死亡、心肌梗死、冠状动脉功能不全、心绞痛、缺血性中风、出血性中风、短暂性缺血发作、外周动脉疾病和心力衰竭)的10年概率。在这个样本中,分数在4 %到88 %之间,分数越高,心血管事件的风险越大。为了分层分析和可视化的目的,参与者被分为高和低FHS - CVD风险组,基于中位数分裂( FHS - CVD风险评分为29 % )。为了确认FHS - CVD风险评分的结果,补充分析检查了血管风险的替代测量,包括基于脂质的FHS - CVD风险评分、幸运农场平台36修订的Framingham中风风险概况、37和qrisk 2 - 2016 /;附录中的方法)。

  基线标记的匹兹堡化合物- B ( PiB ) PET使用先前描述的方案测量。38数据用小脑灰度作为参考区域以分布体积比表示。在统计模型中,采用额、外侧颞叶、顶叶和脾后皮质( FLR区)内皮质aβ负荷的复合测量来表示新皮质aβ负荷。当需要时,使用高斯混合建模方法将参与者分类为aβ阳性或aβ阴性,使用先前公开的PiB FLR分布体积比的截止水平等于1 . 2 . 3

  基线 -标记( FDG ) PET成像使用先前描述的方案进行。4平均FDG摄取从先前公开的反映AD易损区域(侧顶叶、外侧颞下和后扣带回皮层) 39的复合物中提取,并使用桥脑和蚓部参考区域归一化。

  基线 - T三重TIM MRI扫描仪(西门子)上使用12通道相控阵头线圈根据先前描述的方案收集。4在分析之前,根据FreeSurfer 5.1版( Athinoula a . Martinos生物医学成像中心计算神经成像实验室) 40对双侧海马体积的测量进行调整

  基线皮质WMH使用液体衰减反转恢复MRI评估(重复时间= 6000毫秒;回波时间= 454毫秒;反转时间= 2100毫秒;1×1×1.5 mm体素;2×加速度)。所有的WMH使用自动算法41和先前描述的方法来识别。42在由约翰霍普金斯大学白质图谱定义的皮层掩模内估计以毫米立方为单位的总WMH体积。43在分析之前,WMH值被对数变换以考虑正偏斜。

  HABS是一项正在进行的研究,注册是交错的;因此,并非所有参与者都有相同数量的神经心理随访。223名参与者在基线和第一次年度随访时获得了认知数据,213名参与者在第二次随访时获得了认知数据,177名参与者在第三次随访时获得了认知数据,139名参与者在第四次随访时获得了认知数据,72名参与者在第五次随访时获得了认知数据。平均随访3.7 ( 1.2 )年。认知结果变量是临床前Alzheimer认知复合物( PACC ),这是一种用于检测aβ相关认知衰退的连续测量方法。44,45该PACC包括微型精神状态检查、34位符号编码、46个逻辑记忆延迟回忆、35个自由回忆加上来自自由和Cued选择性提醒测试的总回忆。47个原始得分基于基线数据的均值和SD进行z变换,并确定组合均值。PACC分数越高表示性能越好。

  使用具有随机截距和斜率的线性混合效应模型( nlme软件包,R版本3 . 2 . 4 [统计计算基金会)来评估FHS - CVD风险评分、aβ负荷和纵向PACC下降之间的关联。所有模型包括基线年龄、性别、受教育年限及其与时间的交互作用。我们还控制了APOEε4状态及其与时间的相互作用,给定了先前描述的与血管风险、aβ负荷和认知能力下降的关联。3、48、49个时间从基线开始以年为单位对每个参与者进行操作。为了便于跨度量的比较,在模型输入之前对连续变量进行z变换。在包含aβ负荷的模型中,微出血的存在与否作为潜在协变量进行了研究,但由于结果不显著而从最终模型中剔除。如前所述,年龄和性别被纳入FHS - CVD风险评分。主要分析包括年龄和性别作为协变量;省略年龄和性别作为协变量的二次分析产生了类似的结果(补编表1 )。

  为了探讨FHS - CVD风险评分和Aβ负荷与前瞻性认知下降的关系,我们在单个模型(模型1 : PACCFHS - CVD×时间+ Aβ×时间+协变量×时间)中考察了FHS - CVD风险评分与时间的交互作用和Aβ负荷与时间的交互作用。接下来,我们在FHS - CVD风险评分、aβ负荷和时间之间增加了一个相互作用项,以检验这两个因素是否增加了认知下降的可能性,使其超出了各自的影响(即协同效应;模型2 : pacfhs - CVD×αβ×时间+协变量×时间。为了证实FHS - CVD风险评分的结果,使用血管风险的替代测量(补充中的表2 )计算一组平行分析。

  本研究的第二个目标是评估FHS - CVD风险评分对前瞻性认知下降的独特影响,同时控制常用的成像生物标志物,包括aβ负荷、海马体积、FDG - PET摄取和WMH。为此,我们通过将所有生物标志物纳入单一模型(模型3 : PACCFHS - CVD×time + Aβ×time +海马体积×time + FDG - pet×time + wmh×time +协变量×time )来评估每个生物标志物与认知功能下降的相对相关性。为了进行比较,我们还在控制aβ负荷的单独模型中检查了这些生物标志物中的每一个是否与PACC的预期下降相关。所有模型都包括低阶效应。NominalP值( 0.05 )被认为是显著的。

  主要关注的是FHS - CVD风险评分的升高和aβ负荷的升高在它们与更快的认知下降的关联中是相加的还是协同的(模型1 )。FHS - CVD风险评分越高,aβ负荷越高,PACC下降越快(表2 )。在包括FHS - CVD风险评分、aβ负荷和时间之间相互作用的单独模型中测试可能的协同效应(模型2 )。存在显著的相互作用项表明,FHS - CVD风险评分升高,加上aβ负荷增加,认知能力下降的可能性超出其可分离效应(图1和表2;补编中的图2 )。在上述任何模型中,参与者APOEε4状态与认知下降无关。替代FHS - CVD风险评分的血管风险评分(基于脂质的FHS - CVD风险评分、修订的Framingham卒中风险简介和qrisk 2 - 2016 )在与预期认知下降的主要和aβ交互关联方面产生了类似的结果(补充资料中的表2 )。

  第二个目标是检查FHS - CVD风险评分是否与调整成像生物标志物(包括aβ负荷、海马体积、FDG - PET摄取和WMH )后PACC下降相关(模型3 )。如表2和图2所示,FHS - CVD风险评分与PACC下降密切相关,即使将这些成像生物标志物纳入模型中。海马体积和aβ负荷也与模型3中认知功能下降显著相关。当在控制aβ负荷的单独模型中考虑每个生物标志物时,除了WMH (补充中的表3 )之外,所有生物标志物均与PACC下降显著相关。

  我们研究了血管风险的有效总结测量是否与临床正常老年人的前瞻性认知下降相关,无论是与aβ负荷相加还是协同。FHS - CVD风险评分和aβ负荷均与纵向认知功能下降相关。这些发现强调血管风险和aβ负荷对临床正常老年人认知功能下降的重要性。此外,我们观察到FHS - CVD风险评分和aβ负荷之间的强有力交互作用与前瞻性认知下降相关,其中血管风险较高和aβ负荷较高的个体在纵向随访中的认知下降最快。使用替代血管风险算法的补充分析显示了类似的结果模式。最后,FHS - CVD风险评分在考虑了常用的影像学生物标志物后仍与认知功能下降密切相关,提示在评估认知功能下降风险时,血管风险可补充现有的神经变性和分子病理学生物标志物。

  值得注意的是,在我们的研究样本中,我们没有观察到基线FHS - CVD风险评分与aβ负荷的明确关联。脑血管疾病与aβ病理的相关性在以前的研究中一直没有得到一致的观察,50一些作者认为脑血管疾病可能通过损害aβ清除来促进aβ沉积。49,51此外,最近的研究表明中年而非晚年血管危险因素与升高的aβ负担相关。52值得注意的是,当省略年龄和性别校正时,FHS - CVD危险评分与aβ负担之间出现了轻微显著的负相关,这可能反映了将受损个体排除在该样本之外。因此,血管风险与aβ负荷呈正相关的可能性在疾病的后期症状阶段仍然存在

  虽然我们在基线时未观察到FHS - CVD风险评分与aβ负荷呈正相关,但我们的结果表明这两个因素在促进认知下降方面存在协同作用。这种观察到的协同作用与神经病理学研究相一致,表明实质性脑血管疾病的存在可能降低AD病理导致认知下降的阈值。17 - 19一些先前的研究检查了aβ负荷与WMH和/或脑梗死对临床正常老年人认知的联合影响,发现了加法效应而不是协同效应。22,23这种差异的一种可能解释是FHS - CVD风险评分可能捕获WMH和/或梗死未很好表现的血管负荷方面。这一观点与当前样本中FHS - CVD风险评分与WMH的相关性相对较弱一致,并且观察到即使在统计模型中调整了WMH后,FHS - CVD风险评分仍与认知下降密切相关。先前的研究表明,在尸检中观察到的许多脑血管变化在MRI上没有很好地可视化,包括动脉硬化、微切口和血脑屏障的破坏。27 - 31需要进一步的工作来使用脑血管疾病的更全面的标记物来检查血管病理和aβ负荷之间的潜在相互作用,因为这样的测量可以更好地反映多变量血管风险评分的结果。

  在研究样品组合物的上下文中最好地理解本结果。因为HABS排除了患有不稳定高血压和不受控制的糖尿病以及症状性中风或颅内出血的参与者,所以在研究样本中血管风险的较高范围可能不足。这种考虑影响了我们分层模型的解释,因为一般人群中的血管风险中值水平可能高于HABS样本中的血管风险中值水平。同样地,高血管风险和高aβ负荷的个体可能在我们的样本中代表性不足,因为他们更可能认知受损,因此被排除在研究参与之外。然而,我们的结果确实表明,即使血管风险水平相对较低,也会与aβ负荷相互作用,加速认知能力下降。另一个潜在的限制是HABS的年龄范围(最大年龄为89岁)超出了最初用于验证FHS - CVD风险评分的样本的年龄范围( 30至74岁),36这可能影响到老年参与者血管风险的估计。当使用多变量血管风险算法(例如FHS - CVD风险评分)时,是否对年龄和性别进行单独控制仍是一个未决问题,因为这些人口统计学变量被纳入这些风险预测模型中。实际上,我们观察到,将年龄和性别作为单独协变量的模型(如正文)与不作为协变量的模型(补编表1 )之间几乎没有差别。最后,大部分参与研究的人至少受过一些高等教育,并且可能有大量的认知储备,这些因素可能会影响这些研究结果的普遍性。

  综上所述,我们的结果提示血管风险与临床正常老年人的纵向认知能力下降有着强有力的关联,无论是单独还是与aβ负荷协同作用。即使考虑到常用的成像生物标记物,血管风险仍然与前瞻性认知下降密切相关,提示血管风险的测量可以补充成像生物标记物评估临床正常老年人认知下降的风险。最后,观察到的血管风险和aβ负荷在促进认知减退方面的协同作用与神经病理学发现一致,这表明血管病理学的存在可能缩短AD17 - 21的临床前阶段,并且与流行病学研究一致,流行病学研究表明改善心血管健康可能是导致过去30年痴呆发病率下降的部分原因。16这些结果共同支持了积极靶向血管风险因素的科学理论,无论是单独还是与抗淀粉样蛋白治疗联合,作为延缓老年人认知减退的潜在途径。

  利益冲突披露: Schultz博士报告说,作为詹森制药公司和生物制药公司的顾问,他收取了费用。Papp博士报告说,作为生物源的顾问收取费用。马歇尔博士报告说,他得到了艾赛公司和礼来公司的研究工资支持。伦茨博士报告说,他曾担任礼来公司、生物制药公司和隆贝克制药公司的顾问,并担任神经跟踪科学咨询委员会的成员。Johnson博士报告称,作为拜耳、通用电气医疗保健、詹森阿尔茨海默氏病免疫疗法、西门子医疗解决方案、Genzyme、诺华、生物源、罗氏、ISIS制药、aztering、GEHC、隆伯格和艾伯维的顾问接受费用;作为利利/亲和素、辉瑞、杨森免疫疗法和纳维地亚的位点共同调查者;并在詹森阿尔茨海默氏病免疫疗法和辉瑞公司赞助的研讨会上发表演讲。Sperling博士曾担任艾伯维、生物源、支架、基因泰克、伦德贝克、罗氏和赛诺菲的有偿顾问;作为Avid、礼来和扬森阿尔茨海默病免疫治疗临床试验的共同调查者;在埃利·莉莉、生物和詹森赞助的研讨会上发言;和礼来公司的研究支持。所有活动都不在提交的工作范围内。没有报告其他披露。

  资助/支持:这项工作由国家卫生研究所通过赠款P01 ag036634 (斯珀林和约翰逊博士)提供支持;p50阿格005134 (斯佩林博士、约翰逊博士、维斯瓦纳坦博士和海德登博士);k24 ag1035007 (斯佩林博士);r01 AG053509 (海德登博士);k01 AG040197 (赫登博士);R01 ag275、K23 ag202826、R01 ag202684和K23 ag20287 2605 (维斯瓦纳丹博士);k23第053422条(帕普博士);和K23 ag1049087 ( Chhatwal博士)。加拿大卫生研究所博士后研究金( Rabin博士)、国家卫生和医学研究委员会痴呆研究金(赠款app1576;巴克利博士)。这项研究部分是在马萨诸塞州总医院的阿西努拉·马丁内斯生物医学成像中心进行的,使用了功能神经成像技术中心提供的资源( p41eb 15896赠款),这是一项P41生物技术资源赠款,得到了国家卫生研究院国家生物医学成像和生物工程研究所的支持。这项工作还涉及使用国家健康研究所共享仪器赠款方案和/或高端仪器赠款方案(赠款s10rr 021110、s10rr 023401和s10rr 023043 )支持的仪器。